小鼠“常駐”實(shí)驗(yàn)室 原因不只是性價(jià)比高
目前，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實(shí)驗(yàn)研究中，用量最大、用途最多。
2020年是鼠年。自古以來(lái)，關(guān)于鼠的看法始終是因人而異——這種嚙齒動(dòng)物因?yàn)橥涤统悦住鞑ゼ膊《涞谩斑^(guò)街老鼠人人喊打”的境地；而在不少影視作品中，米老鼠、精靈鼠小弟等角色又顯得它們機(jī)智靈敏、善解人意。
事實(shí)上，在科研領(lǐng)域，鼠類的貢獻(xiàn)很大。據(jù)悉，目前世界上的基因工程小鼠品系已經(jīng)過(guò)萬(wàn)，除此之外的實(shí)驗(yàn)小鼠品系亦有千余，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實(shí)驗(yàn)研究中，用量最大、用途最多。
具有生殖優(yōu)勢(shì) 嚙齒類小鼠成科研“寵物”
“所謂實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，是指經(jīng)人工飼育、對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制、遺傳背景明確或者來(lái)源清楚的，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、鑒定以及其他科學(xué)研究的動(dòng)物。”北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心主任武會(huì)娟接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)表示，“而小鼠成為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，則有著很長(zhǎng)的歷史淵源。”
20世紀(jì)初，在遠(yuǎn)隔重洋的北美洲，一位名叫阿比·拉斯羅普的退休女教師在美國(guó)馬薩諸塞州的格蘭比創(chuàng)辦了一家農(nóng)場(chǎng)，飼養(yǎng)家禽。幾年后，該農(nóng)場(chǎng)虧本，拉斯羅普不得已開(kāi)始飼養(yǎng)花枝鼠，專門賣給寵物鼠愛(ài)好者。
1908年，拉斯羅普注意到一些花枝鼠長(zhǎng)了腫瘤。于是，她把這些生病的花枝鼠送到賓夕法尼亞大學(xué)的癌癥研究人員里奧·勒布（Leo Loeb）那里，勒布證實(shí)了這些小鼠得了癌癥。從那時(shí)起，小鼠開(kāi)始被逐漸用于部分癌癥的研究，并日漸頻繁地出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室中。
憑借小鼠具有的嚙齒類哺乳動(dòng)物生殖優(yōu)勢(shì)，拉斯羅普的農(nóng)場(chǎng)生意逐漸出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。加上拉斯羅普的小鼠繁殖計(jì)劃詳細(xì)且飼養(yǎng)記錄完備，很快她飼養(yǎng)的小鼠成了科研人員的“寵物”。
值得注意的是，很多人認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室小鼠就是小白鼠，這是一個(gè)錯(cuò)誤認(rèn)知。“實(shí)際上，實(shí)驗(yàn)小鼠按毛色分類，有白色、灰色、棕色、黃色、黑色等。如野生毛色小鼠有C3H、CBA/N等；黑色小鼠有C57BL/6、C57BL/10、C58等品系；灰色小鼠有C57L、DBA/2等品系；白色小鼠有A、AKR、BALB/c、RF、SWR等品系。”武會(huì)娟說(shuō)，“不同品系的小鼠都有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域，優(yōu)質(zhì)的小鼠模型可以幫助實(shí)驗(yàn)員解決一些根本問(wèn)題。”
那么，實(shí)驗(yàn)室為什么不選用更常見(jiàn)的野鼠做實(shí)驗(yàn)?zāi)兀繉?duì)此，武會(huì)娟解釋說(shuō)：“野生小鼠可能攜帶人獸共患病病原和動(dòng)物烈性傳染病病原。目前實(shí)驗(yàn)用的小鼠按凈化程度分為清潔級(jí)小鼠、無(wú)特定病原體小鼠（SPF級(jí)）和無(wú)菌小鼠，最常用是SPF級(jí)小鼠，除清潔級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原外，不存在主要潛在感染或條件致病和對(duì)科學(xué)實(shí)驗(yàn)干擾大的病原，是無(wú)傳染病的健康動(dòng)物。”
與人類基因高度相似 小鼠實(shí)驗(yàn)價(jià)值“性價(jià)比”高
據(jù)武會(huì)娟介紹，實(shí)驗(yàn)室小鼠都是在潔凈的動(dòng)物設(shè)施里培養(yǎng)的。“這些小鼠可以用于藥物評(píng)價(jià)和毒性試驗(yàn)、微生物和寄生蟲(chóng)病學(xué)研究、腫瘤學(xué)的研究、遺傳病和遺傳學(xué)研究、計(jì)劃生育研究、老年病學(xué)研究、放射學(xué)研究、呼吸和消化系統(tǒng)疾病研究等。小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在多個(gè)方面。”
“首先，小鼠體型小，性情溫順，易于抓捕，飼養(yǎng)管理方便；而且小鼠繁殖能力強(qiáng)、成長(zhǎng)快。通常來(lái)說(shuō)，一只小鼠一年產(chǎn)仔6—10胎，每胎產(chǎn)仔數(shù)為8—15只，屬全年多發(fā)情性動(dòng)物。”武會(huì)娟說(shuō)。
其次，小鼠對(duì)外來(lái)刺激極為敏感。“它們對(duì)多種毒素和病原體具有易感性，反應(yīng)極為靈敏。如百萬(wàn)分之一的破傷風(fēng)毒素能使小鼠死亡。小鼠對(duì)致癌物質(zhì)也很敏感，自發(fā)性腫瘤多，這樣的易感性是其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能比擬的。”武會(huì)娟說(shuō)。
另外，小鼠能提供同胎和不同品系實(shí)驗(yàn)樣本。武會(huì)娟解釋稱：“實(shí)驗(yàn)者可根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求選擇不同品系或同胎小鼠做實(shí)驗(yàn)，也可選擇同一品種（或品系）、同年齡、同體重、同性別的小鼠做實(shí)驗(yàn)。由于動(dòng)物遺傳均一，個(gè)體差異小，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果精確可靠。”
在基因研究方面，小鼠也具有突出優(yōu)勢(shì)。2003年，實(shí)驗(yàn)小鼠基因組DNA測(cè)序完成，在小鼠的3萬(wàn)到4萬(wàn)個(gè)基因中，已被證實(shí)有90%左右的基因與人類高度相似。“一些醫(yī)學(xué)的科研和臨床實(shí)驗(yàn)都是用小鼠完成，人類很多頑疾可以在小鼠身上找到相似性狀，便于研究人員對(duì)癥下藥。”武會(huì)娟解釋道。
說(shuō)到與人類基因的相似程度，有人會(huì)問(wèn)，黑猩猩在各個(gè)方面都比小鼠更有優(yōu)勢(shì)，為什么不選擇黑猩猩等靈長(zhǎng)類動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)?zāi)兀?/p>
“其實(shí)，很多實(shí)驗(yàn)用猩猩等動(dòng)物做效果更好。但靈長(zhǎng)類動(dòng)物對(duì)養(yǎng)殖和管理方法要求高，成本投入大且難以大批量產(chǎn)出；許多實(shí)驗(yàn)（如認(rèn)知類實(shí)驗(yàn)）結(jié)束后要將動(dòng)物殺死，以便檢查其內(nèi)部變化。而黑猩猩等不少大型哺乳動(dòng)物是國(guó)家保護(hù)動(dòng)物，不能人為殺害。”武會(huì)娟說(shuō)。
此外，早在1959年，動(dòng)物學(xué)家威廉·羅塞爾和微生物學(xué)家雷克斯·伯奇發(fā)表了《仁慈實(shí)驗(yàn)技術(shù)原理》，提出以減少、優(yōu)化、替代為核心的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物替代方法，提倡以低等動(dòng)物替代高等動(dòng)物，用小動(dòng)物替代大動(dòng)物。該觀點(diǎn)得到國(guó)際上的認(rèn)可，這也是小鼠用于實(shí)驗(yàn)使用較多的原因之一。
當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)室小鼠的普遍應(yīng)用并不代表它們適用于所有實(shí)驗(yàn)。“一些實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)（比如需要幾十年才能看到結(jié)果）就不用小鼠做實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樾∈髩勖挥?—3年。此外，特異性較強(qiáng)的疫病研究也不會(huì)用小鼠做實(shí)驗(yàn)，例如藍(lán)耳病的最佳實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是豬，禽流感則要用雞。”武會(huì)娟說(shuō)。
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DBA：世界上第一個(gè)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)小鼠株系
20世紀(jì)初，美國(guó)著名遺傳學(xué)家威廉·歐內(nèi)斯特·卡斯?fàn)栙?gòu)買了拉斯羅普家的小鼠，用于開(kāi)展孟德?tīng)栠z傳定律和腫瘤方面的研究。由于這些小鼠的遺傳背景比較復(fù)雜，一定程度上增加了實(shí)驗(yàn)的變異性。
為了避免遺傳背景差異對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響，卡斯?fàn)柤捌鋵W(xué)生克拉倫斯·利特爾對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的配對(duì)及繁殖采取強(qiáng)制措施，以此獲得等位基因純合、遺傳背景相似的近交系小鼠。
近交系是指近交程度相當(dāng)于20代以上連續(xù)全同胞或親子交配，近交系數(shù)達(dá)到98.6%以上，群體基因達(dá)到高度純合和穩(wěn)定的動(dòng)物群，品系內(nèi)所有個(gè)體均可追溯到同一祖先。近交系動(dòng)物的應(yīng)用推動(dòng)了遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科發(fā)展。
1909年，利特爾培育出了第一個(gè)近親繁殖的小鼠株系（近交系小鼠）DBA（Dilute Brown non-Agouti）。DBA株系被公認(rèn)為是世界上第一個(gè)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)小鼠株系，至今仍然是重要的動(dòng)物模型。1929年，利特爾成立了著名的美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室，在小鼠的繁育、小鼠遺傳學(xué)和在研究中如何選擇運(yùn)用實(shí)驗(yàn)小鼠等方面積累了大量知識(shí)經(jīng)驗(yàn)。
